2016年5月,科学家又发现了9颗「中国科学家最新发现」

Time：2022-12-21 08:16:11Source：

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本周新闻速读

餐时胰岛素！礼来超速效lispro(URLi)降糖疗效媲美Humalog(优泌乐)，降餐后血糖疗效更优

两篇Nature和一篇Nature Medicine指出人体微生物组与前驱糖尿病、炎症性肠病和早产密切相关

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餐时胰岛素！礼来超速效lispro(URLi)降糖疗效媲美Humalog(优泌乐)，降餐后血糖疗效更优

美国制药巨头礼来（Eli Lilly）近日在美国糖尿病协会（ADA）第79届科学会议上公布了超速效胰岛素lispro（URLi）治疗1型糖尿病和2型糖尿病的2项关键性III期研究（PRONTO-T1D和PRONTO-T2D）的结果。

这2项研究均为随机、双盲、对照、达标治疗研究，在1型糖尿病和2型糖尿病成人患者中开展，比较了URLi与Humalog（优泌乐，通用名：insulin lispro，赖脯胰岛素）分别联合甘精胰岛素（insulin glargine）或德谷胰岛素（insulin degludec）的疗效和安全性。每项研究分别入组了1222例和673例患者，主要目的是评估治疗26周后URLi在A1C相对基线降低方面是否非劣效于Humalog。关键次要终点包括餐后1小时、2小时血糖和A1C优越性的比较。

结果显示，2项研究均达到了非劣效性主要终点：餐时用药时，在治疗第26周，URLi降低A1C方面非劣效于Humalog。此外，在试验餐测试中，与Humalog相比，URLi显著降低了餐后1小时（-27.9mg/dL[T1D]，-11.8mg/dL[T2D]）和餐后2小时（-31.2mg/dL[T1D]，-17.4mg/dL[T2D]）血糖峰值。来自1型糖尿病患者的额外研究数据显示，URLi显著改善了白天血糖时间。

URLi是一种新的餐时胰岛素疗法，目前正开发用于更好地管理血糖水平。低血糖是胰岛素最常见的不良反应，2项研究中，患者报告的严重、夜间或总体低血糖率无显著差异。

Pronto研究设计为达标治疗，这使临床医生能够在相同的血糖控制水平下确定其他重要治疗效果的差异，如低血糖率、餐后血糖控制和血糖时间范围。采用盲法连续血糖监测对PRONTO-T1D研究的一组受试者进行评估，以提供更多关于每日血糖模式的完整信息。数据显示，在26周时，与Humalog相比，URLi在早餐后4小时内表现出明显更好的血糖曲线。研究进一步表明，URLi在71-180mg/dl范围内的白天时间明显较长（ 43.6分钟），在该范围内的夜间时间与Humalog相似。

一项针对T1D患者的I期临床药理学研究的数据也证明了URLi对餐后血糖控制的作用。结果表明，URLi吸收进入血液的速度明显快于Humalog、门冬胰岛素和速效门冬胰岛素。试验餐测试显示，与所测试的胰岛素相比，URLi也显示出较低的血糖峰值，与Humalog和门冬胰岛素相比具有显著性差异。此外，URLi的早期血糖曲线与无糖尿病的受试者非常吻合。

基于上述研究结果，礼来已向欧盟和日本的监管机构提交了URLi的上市申请，该公司计划在今年晚些时候在美国提交上市申请。

礼来高级医学主任Tom Hardy博士表示：“我们正在开发URLi，以提供一种更接近于胰岛素在无糖尿病人群中工作方式的餐时胰岛素选择。如果获得批准，URLi将提供一种新的餐时胰岛素选择，在临床试验中，显示出与Humalog类似的A1C降低疗效，并在试验餐后显著改善餐后血糖。”

两篇Nature和一篇Nature Medicine指出人体微生物组与前驱糖尿病、炎症性肠病和早产密切相关

2008年，美国国家卫生研究院（NIH）资助了人类微生物组计划（Human Microbiome Project, HMP）---一个雄心勃勃的项目，类似于人类基因组计划，旨在描述生活在我们每个人身上的极其复杂的微生物。六年后，该计划扩展为综合性人类微生物组计划（integrative Human Microbiome Project, iHMP），目的是了解身体不同部位的微生物组如何随着时间的推移以及在各种健康状况（如妊娠或疾病）中发生的变化。

如今，三项新的研究---两项发表在Nature期刊上，还有一项发表发表在Nature Medicine期刊上---将微生物组组成与2型糖尿病、妊娠和炎症性肠病（IBD）关联在一起。每项研究包括来自数千份血液样本、活组织样本和微生物拭子样本的数据，这些样本都是长期反复从患者身上采集的。

美国哈佛大学计算生物学家、IBD研究通讯作者Curtis Huttenhower说道，这三项研究的主要发现是“一切都是相互联系的。一起都在变化，当微生物发生变化时，你能够观察到人类作出反应，反之亦然”。

前驱糖尿病（prediabetes）和感染

其中的一项研究击中了美国斯坦福大学遗传学家Michael Snyder的痛处。当他被诊断患有2型糖尿病时，他就将他的研究重点转向这种疾病。诸如Snyder之类的许多患者在遭受病毒感染后被诊断患有糖尿病，但是科学家们并不了解感染和胰岛素之间的关联性。他和他的团队想要知道相比于那些具有健康的胰岛素功能的人，患有糖尿病或者前驱糖尿病的患者是否对感染作出不同的反应。

他们在四年内跟踪了106名参与者（其中83人同意将他们的数据开放访问）。这些参与者中的一半患有前驱糖尿病，这是一种血糖水平升高的病症，但这种升高水平并不完全达到2型糖尿病的程度。当这些患者说他们身体健康（没有经历急性疾病）时，这些研究人员每三个月就会采集一次血液、粪便和鼻腔样本。他们使用这些样本来监测这些患者的血糖，并进行深度基因组测序，以表征肠道微生物组的构成，并观察随时间的变化。

Snyder告诉《科学家》杂志，“我们对来自宿主的基因组、转录组、蛋白和代谢组进行了测序。显然，对微生物组也是如此。”

如果这些患者报道他们已经生病，接种疫苗，体重增加或经历其他重大生活压力（比如结肠镜检查），那么这些研究人员要求这些患者更频繁地提供样本。在这项研究期间，32名患者有呼吸道感染。

他们发现患有前驱糖尿病或存在功能失调的胰岛素受体信号转导的患者对呼吸道病毒感染的反应受到破坏和发生延迟，他们认为这可能导致延长的低水平炎症，已知这会加重糖尿病等疾病。与具有健康的胰岛素受体信号转导的患者相比，来自胰岛素受体信号转导存在功能障碍的患者的鼻腔和肠道微生物组在对这种感染作出的反应中发生不同的变化。

更重要的是，微生物组成在人与人之间的差异大于一个人在生病或健康时的差异。Snyder说，这意味着“在一个人健康的时候记录他的个人资料是非常非常重要的，这样当他患病时你就能尽早地看到他的任何变化。”

炎症性肠病（IBD）

在第二项研究中，Huttenhower和他的同事在他们的IBD患者样本中发现了类似的特殊现象。他说，“这种疾病发作的确切方式因人而异。令人吃惊的结果之一就是每个人都是如此的不同。”

Huttenhower团队随访了132名患者，每名患者随访一年。这些患者使用家庭收集试剂盒并每两周将粪便样品邮寄给这些研究人员。该团队还分析了这些患者每季度的血液样本和结肠镜检查中获得的活组织样本。

IBD是一种自身免疫疾病，但是这些样本显示这不仅仅是免疫系统受到破坏。克罗恩病和结肠炎（两种类型的IBD）的已知生物标志物是血液中的抗体，但这些抗体仅在肠道微生物组中也发生变化时存在。

Huttenhower说，“这不仅仅是免疫系统在克罗恩病或溃疡性结肠炎期间受到破坏，在疾病活动期间尤其如此。当肠道中存在微生物和生物化学变化时，你还可以看到你也可以看到免疫系统对体内抗体的变化做出反应。”

怀孕和早产

第三项研究没有跟踪疾病，而是跟踪与怀孕有关的微生物多样性的变化---特别是那些以早产分娩结束的怀孕。

科学家们在照料出生后的早产儿方面取得了巨大进步，但仍然无法预测早产儿何时可能产下。

在美国，非洲裔女性比任何其他女性更有可能过早分娩。为了更好地理解这一人群中的这个问题，美国弗吉尼亚联邦大学微生物学家和免疫学家Greg Buck和他的团队分析了来自1527名参与多组学微生物组研究-怀孕计划（Multi-Omic Microbiome Study-Pregnancy Initiative, MOMS-PI）的妇女的一部分样本。这个怀孕妇女群体的大多数人是非洲裔，最终45名女性早产（定义为妊娠持续时间少于37周）和95名女性足月分娩。

Buck说，“问题是，我们是否可以确定任何微生物特征或多组学特征信息，这些特征将让我们了解如何预测早产风险或者让我们了解细菌[导致早产]的机制。”

Buck团队在这些女性的整个怀孕期间的每次预约中都收集了她们的阴道微生物组样本。与其他研究一样，他们以身体其他部位作为参照研究了这些样本，同时收集分娩时的脐带血和胎盘组织以及其他微生物样本。

Buck团队鉴定出与早产相关的某些细菌类群。Buck说，最令人惊讶的是，这些信号在怀孕早期时似乎最大，而不是在接近分娩时。之前的研究已表明在怀孕的前三个月，阴道微生物组是非常多样化的，但是整个妊娠期间，这种多样性会减少，微生物群落变得以乳酸杆菌为主。在这项新的研究中，潜在早产的迹象随着微生物多样性的减少而消失。

美国马萨诸塞大学营养微生物学家David Sela（未参与这项新的研究）将称这项研究是“可扩展的”和“执行得很好”，并补充道，与早产有关的微生物的鉴别可能有朝一日有助于人们开发出干预措施。

然而，Buck和他的同事们迄今为止还没有准备好没有准备好大胆宣称他们可以预测哪些孕妇会早产。目前还不清楚大规模的iHMP计划的科学研究将有多大的实用价值。

加拿大西安大略大学微生物学家和免疫学家Gregor Reid（未参与这三项研究中的任何一项）说道，“在这些微生物组研究产生可行的结果和得到验证之前，我们并不知道它们是具有高影响力，还是仅仅是成本高昂的关联研究. . . .我们并不需要仅仅是追踪他人，而是需要测试干预措施。”

2型糖尿病新药！诺和诺德口服版semaglutide降糖疗效媲美年销38亿美元Victoza（利拉鲁肽）

糖尿病巨头诺和诺德（Novo Nordisk）近日在美国糖尿病协会（ADA）第79届科学会议上公布了口服版semaglutide（索马鲁肽）治疗2型糖尿病的IIIa期临床研究PIONEER 4的数据。目前，口服版semaglutide治疗2型糖尿病的监管申请在美国和欧盟已进入审查。

该研究是一项52周、随机、双盲、双模拟、阳性药物和安慰剂对照、平行组、多中心、多国、三臂临床研究，在711例接受二甲双胍（联用或不联用SGLT-2抑制剂）血糖水平控制不佳的2型糖尿病患者中开展，调查了14mg剂量口服semaglutide相对于Victoza（liraglutude，利拉鲁肽）和安慰剂的疗效和安全性。研究中，患者以2:2:1的比例随机分配至14mg剂量口服semaglutide、Victoza（1.8mg）、安慰剂。主要终点是糖化血红蛋白（HbA1c）从基线至治疗第26周的变化。关键次要终点包括HbA1c和体重从基线到第52周的变化。

研究中，采用2种不同的统计方法来评估口服semaglutide的效果。主要统计方法名为治疗方针（TPol）评估法，不论试验药物是否中断治疗和/或使用急救药物。次要统计方法名为试验产品（trial product）评估法，该方法假设所有患者仍在接受试验药物治疗，且未使用急救药物。

结果显示：当采用主要统计方法时，在第26周主要终点HbA1c降低方面，14mg剂量口服semaglutide组与Victoza组相比具有非劣效性（1.2% vs 1.1%）、与安慰剂组相比表现出优越性（1.2% vs 0.2%）。在第52周次要终点HbA1c降低方面，口服semaglutide与Victoza组相比（1.2% vs 0.9%）及与安慰剂组相比（1.2% vs 0.2%）均表现出统计学意义的显著降低。体重方面，口服semaglutide组在第26周均优于Victoza组和安慰剂组（分别降低：4.4公斤、3.1公斤、0.5公斤）、在第52周与Victoza组和安慰剂组相比具有统计学意义的显著降低（分别降低：4.3公斤、3.0公斤、1.0公斤）。

当应用次要统计方法时，第26周和第52周，14mg剂量口服semaglutide组与Victoza组和安慰剂组相比HbA1c均表现出显著降低（第26周：分别降低1.3%、降低1.1%、0.1%；第52周：分别降低1.2%、降低0.9%、增加0.2%）。此外，在第26周和52周，14mg剂量口服semaglutide组与Victoza组和安慰剂组相比体重均表现出显著降低（第26周分别降低4.7公斤、3.2公斤、0.7公斤；第52周分别降低5.0公斤、3.1公斤、1.2公斤）。

研究中，最常见的不良事件是恶心，随时间推移，恶心发生率逐渐减少。口服semaglutide组恶心发生率为20%，Victoza组合安慰剂组为18%和4%。因不良事件中止治疗的患者比例，口服semaglutide组为11%，Victoza组为9%，安慰剂组为4%。

semaglutide是一款新的长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，以葡萄糖浓度依赖性机制促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。该药还能够通过降低食欲和减少食物摄入量诱导减肥、显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险。

2017年12月初，每周一次皮下注射剂型semaglutide获得美国FDA批准，以Ozempic上市销售，该药被誉为全球最好的GLP-1激动剂，2024年的全球销售额预计将达到42.5亿美元，仅次于礼来的GLP-1激动剂Trulicity。目前，诺和诺德也正在开发口服版semaglutide。医药市场调研机构EvaluatePharma预计，作为全球首个口服版GLP-1受体激动剂，口服版semaglutide具有非常好的商业前景，2024年预计销售额将达到22.3亿美元。

Victoza（liraglutide，利拉鲁肽）是一种每日一次皮下注射给药的GLP-1受体激动剂，由诺和诺德研制并于2010年推向市场，该药目前是全球最畅销的GLP-1受体激动剂，2018年全球销售额高达38.56亿美元。

口服胰岛素能否改写糖尿病巨头百年博弈结局？

作为历史最悠久的生物药物之一，胰岛素是第一个重组蛋白药物，对于人类健康和新药开发都具有里程碑式的意义。胰岛素的发展史也是一个好故事。里面有个体人物的执拗与命运的巧合，有关键公司的崛起与分分合合，有商业的贪婪与博弈，唯独创新没有终点。

目前全球市值230亿美元的胰岛素市场中有80%以上为三代胰岛素，以一周一次的胰岛素摄入和口服胰岛素为新热点。目前，口服胰岛素研发公司已和中国生物技术企业建立合作关系，一旦产品上市，中国的糖尿病患者将率先使用新药。

口服胰岛素从构想走到临床，同样经历了诸多波折，一边是少有的几家公司公布积极结果，另一边则是更多的糖尿病公司折戟艰难的研发征程。此外，作为全球医疗中心和风向标的美国，也一直深陷胰岛素价格逐年攀升的困境中，甚至需要行政压力对其进行干预；而在2019年第一季度几项胰岛素新技术的问世终于又让人看到一丝进步的曙光。

特别是2019年3月，曾一度遭遇口服胰岛素研发滑铁卢的生物制药公司诺和诺德重振旗鼓，向FDA提交了批准口服药Semaglutide用于降低2型糖尿病患者发生重大心血管事件（MACE）风险的申请。

此外，中国糖尿病市场的动向也引人瞩目。由于治疗水平不等和市场准入等原因，国内糖尿病用药市场与全球迥异：在医疗机构，各类药物平分秋色；在零售端，口服降糖药占主要市场份额。在2019年胰岛素新技术爆发的第一季度，更是有公司瞄准了中国市场切入口，希望“借道”国内企业进军新市场。

为此，动脉网回顾了胰岛素波澜壮阔的发轫历程，以及最新进展。而一个好故事，当从关键人物登场讲起。

两位诺奖得主的诞生与两大巨头的崛起

1869年，德国病理学家保罗·兰格尔翰斯（Paul Langerhans，1847-1888）发现了胰岛，胰岛因而得名“Islets of Langerhans”；当时，兰格尔翰斯认为这是一种神经细胞。1910年，英国生理学家Edward Albert Sharpey-Schafer（1850-1935）经过研究，提出糖尿病是由于缺乏胰腺在正常状态下分泌的一种物质所导致，他将这种物质命名为Insula。

直到1917年，从一战返回祖国的弗雷德里克·班廷为谋生开起了诊所，同时在一家医学院任职以补贴家用。1920年，班廷在备课时看到一份病例报告，发现一个病人因为胰脏导管被结石堵塞，分泌消化酶的消化腺萎缩，但胰岛细胞依然存活良好。班廷感到大受启发：如果给动物导管进行手术结扎，等到消化腺就能提取具有活性的胰岛素了。

此时的班廷踌躇满志，毅然“裸辞”所有工作，回到母校多伦多大学寻求糖尿病权威麦克莱德教授的帮助。麦克莱德对这个愣头青的想法不以为然，不过还是为班廷的执着作出让步。

最终，班廷申请到了一间实验室和作为实验材料的10条狗，学院还另派给他一个年轻的助手查尔斯·贝斯特。

在胰岛素真正被发现之前，糖尿病是一种广泛存在而且极具死亡威胁的疾病，病人别无选择，只能采取饥饿疗法，但疗效未知。与此同时，众多科学家试图从胰腺中提取胰岛素，但是都以失败告终，因为胰岛素会随着胰腺的破坏被消化酶破坏。

但班廷和贝斯特的实验在此时迎来了转机，一条用于实验的狗在注射了胰岛素后血糖回复正常。接下来，两人买回牛胰脏进行重复实验，并直接用酸化酒精处理破坏胰脏的消化酶，防止胰岛素降解。甚至，两人还给自己也注射了牛胰岛素，以证明其安全性。

随后，班廷的一位同学李斯特因糖尿病病情恶化而上门求助，班廷和贝斯特给他注射了牛胰岛素，李斯特的状况很快得到好转——实验终于成功，然而当时两人制备的胰岛素已经用光了。恰好，此事传到了麦克莱德耳中，他意识到事情的重要性，开始调动全部资源推进胰岛素的研究。而班廷和贝斯特并不是在孤军作战，多伦多大学实验室的生物化学家克里普进一步纯化了牛胰岛素。

值得一提的是，几位科学家申请了专利，并以每人一美元的象征性价格将专利权转让给多伦多大学；同时，为了进行推广应用，他们还将专利授权给礼来、诺和诺德多家企业进行商业化生产。

胰岛素就此从实验室走向商业化市场。

当礼来在1923年上市了第一支商品化的胰岛素，往后成为知名医药巨头的诺和诺德还处于发迹状态。

1922年，诺贝尔生理学医学奖获得者August Krogh和身为医学博士的夫人Marie Krogh应邀到耶鲁大学访问，恰好听到了关于班廷、贝斯特用牛胰脏提取物治疗糖尿病的报告。Marie Krogh对此非常感兴趣，因为她本人就是一位二型糖尿病患者。两人随即写信给麦克莱德希望进行商谈。在于北欧地区生产销售胰脏提取物的授权协议达成后，夫妇二人与Hans Christian Hagedorn医生合作，建立了诺德胰岛素实验室（Nordisk Insulin laboratorium）。1923年春天，第一位糖尿病患者注射了这些实验室生产的胰岛素。随后诺德胰岛素实验室开始上市销售这种胰岛素产品，这一年也就被认为是诺德的创立之年。

成立之初的诺德面临的首要问题便是：谁来主持胰岛素生产设备的制造。1924年加入诺德、拥有罕见发明天赋的机械学家Harald Pedersen成了首选。

令人意外的是，Harald Pedersen与Hans Christian Hagedorn总合不来，一怒之下愤而辞职。顺便带走了自己的弟弟、药学家Thorvald Pedersen。Thorvald Pedersen此前在诺德负责分析胰岛素生产相关的化学制备工艺。两兄弟开始自己研制胰岛素，并在1924年制备了稳定的胰岛素液态制剂。Harald Pedersen发明了沿用至今的胰岛素注射器——诺和针（Novo Syringe）。

起初，Pedersen兄弟想回头与诺德合作，将自己的胰岛素产品推向市场。诺德不肯原谅两位出走的“叛将”。于是两兄弟开始自主创业，将公司命名为诺和（Novo TerapeutiskLaboratorium），以销售诺和研制的胰岛素和诺和针，结果一举超越了诺德。

自此，两家胰岛素公司开始了长达数十年的竞争。诺德在新品研发方面突破不断。1936年，Hans Christian Hagedorn和Norman Jensen发现鱼精蛋白可以起到延缓胰岛素释放的作用，中性鱼精蛋白胰岛素随后在1946年上市，并以Hans Christian Hagedorn的名字命名：Neutral Protamine Hagedorn，简称NPH。

Hans Christian Hagedorn并未能如愿超越老对头，诺德的整体市场表现总比诺和稍逊一筹。到1989年，如果给世界胰岛素制造商排个名次，诺德名列第三，第二名正是诺和。

此时，胰岛素在各大公司技术与市场的博弈中摆脱了动物胰岛素阶段，进入基因重组人胰岛素阶段。各大巨头的斗争也进入白热化。

终于，戏剧性的转折出现了。出于战略考量，两家公司最终“握手言和”，组成一家全新的公司，即诺和诺德。世界最大胰岛素生产商就此诞生，这样的市场格局延续至今。

新世纪，新转机

诺和诺德进入21世纪后没有停下发展的脚步。此时重组人胰岛素的销售额增长逐渐进入停滞状态，市场占比从2000年的90%下降到了2015年的14%。诺和诺德需要尝试革新胰岛素给药形式，同时迎接来自世界其他地区糖尿病巨头和胰岛素新型给药技术的问世带来的挑战。

事实上，自胰岛素商用以来，注射型给药的形式就霸占了胰岛素市场的主流地位。在1924年，即诺德实验室诞生的第二年，由于注射行为带来的不便与皮肉之痛，口服胰岛素的概念随即出现在专业论文中。然而即便科学团体持续不断地攻克技术上的难题，到今天为止，全球的糖尿病患者除了仍然要与疾病本身展开拉锯战外，还要继续面对给药形式的不便和对注射的恐惧。

这种状况在进入21世纪后迎来转机。

2006年，生物医药公司Oramed Pharmaceuticals（NASDAQ：ORMP）在以色列耶路撒冷哈达萨大学医疗中心建成，因其在口服胰岛素技术上的突破而备受关注。2015年，Oramed Pharmaceuticals与合肥天汇孵化技术有限公司（HTIT）达成战略合作，并获得5000万美元投资，用于支持公司具有革命性的旗舰产品——口服胰岛素胶囊（ORMD-0801）的开发，该产品在当年已完成临床IIb期实验。

但在2016年，诺和诺德突然宣布取消其口服胰岛素候选物I338的开发计划，尽管这种胰岛素药片的II期试验已经成功。业内仍猜测诺和诺德是迫于药物生产的高门槛和紧张的财务预算而不得不放弃研发计划。也同样是在这一年，诺和诺德主导研制的胰岛素笔有取代胰岛素泵成为主流。

据统计，大部分胰岛素用户，约70%至93%（因使用的数据和研究的地域而有所差别）都在使用胰岛素笔，从而免去了去用注射器在胰岛素药瓶中抽取胰岛素的烦琐过程。

口服胰岛素因为诺和诺德的退出，距离上市又远了一步。此时，全球就仅剩两家公司在该领域继续深耕，除Oramed Pharmaceuticals之外，还有位于美国俄亥俄州的生物医药公司Diasome Pharmaceuticals。

该公司的口服胰岛素HDV-I利用肝细胞靶向脂质体将胰岛素定向输送到肝脏，通过促进肝脏对葡萄糖的吸收，达到降糖的目的。HDV-I目前正进行临床III期实验。

新一轮转机再度出现。到了2019年，一度陷入沉寂的口服胰岛素技术在第一季度迎来爆发。

2019年2月13日，美国麻省理工学院根据豹纹陆龟的平衡原理，巧妙运用仿生学设计了一种口服胰岛素的新装置。

3月，总部位于加利福尼亚州圣何塞的Rani Therapeutics宣布完成了其机器人胶囊RaniPill的首次人体试验，该胶囊旨在从消化道内提供可注射的生物疗法，以取代生物制剂的体外注射。Rani Therapeutics董事长兼首席执行官Mir Imran表示未来几个月会用奥曲肽（一种治疗肢端肥大症的药物）对RaniPill胶囊进行人体测试。一旦实验成功，这种胶囊也有望成为口服胰岛素的新载体。

除口服胰岛素外，其他基于胰岛素的技术改革和创新型疗法也走进公众视野。

2019年2月14日，美国食品和药物管理局（FDA）通过全球首个具有交互操作技术的胰岛素泵——t：Slim X2的上市许可。这款胰岛素泵为Tandem Diabetes Care公司产品，用于为患有糖尿病的儿童和成人提供皮下胰岛素注射。同时，该产品支持患者根据个人偏好调整他们的糖尿病管理设备。

当月，日内瓦大学（UNIGE）宣布在糖尿病疗法上有了新的进展：研究人员已经将其他胰腺细胞转化为可以分泌胰岛素的细胞，且在治疗糖尿病的小鼠模型中看到了治愈的可能性。

不过，需要指明的是，以上于2019年出现的新技术目前也处于初步试验阶段。

相比Oramed Pharmaceuticals和Diasome Pharmaceuticals在领域内相对成熟的技术，这些技术还未达到与之抗衡的能力。但相比胰岛素注射给药，口服给药对患者人群具有更难以抵挡的吸引力，包括增加患者的舒适感和服药依从性、降低感染风险、简化在儿科医疗中的应用、在全身接触前进行首过代谢、具有成本效应等。这些优点使口服给药成为最受欢迎的首选药物给药途径，一旦真正走向市场，其覆盖能力不容小觑。

“我不是药神”美国版

不过，糖尿病患者们对自己的治疗现状，并不满意。偏负面的舆论终会汇集成暗流甚至一场风暴，从而影响胰岛素的市场走向。

考虑到四位胰岛素开山鼻祖以每人一美元的象征性价格转让专利权，而今医用胰岛素的高昂价格也就格外容易与过往印象形成强烈反差。以礼来药用胰岛素优泌乐（Humalog）为例，其价格从从1996年的21美元跃升至今天的275美元，增长了13倍。如今，3瓶10毫升装的胰岛素需花费822美元（约合人民币5754元），让美国医保都难以承担。

与药价同时增长的还有全球糖尿病患者的数量。据2017年国际糖尿病联盟公布的《全球糖尿病地图》预计，到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿。

2017年全球七大药品市场中，18个胰岛素原研药物销售金额为221.41亿美元。据此推算，加上仿制药的销售金额，全球胰岛素总体市场已超过了350亿美元的规模，占据了糖尿病治疗的半壁江山。

在“胰岛素价格要赶上房价”的夸张呼声下，作为医药公司的“背锅典型”，礼来迅速成为众矢之的。

一方面，只有廉价医保的糖尿病患者苦不堪言；另一方面，各大糖尿病巨头的胰岛素价格节节攀升。美国糖尿病协会甚至在今年年初呼吁美国国会进行干预，以持续对各大胰岛素制造商施压的方式控制胰岛素价格。

事实上，除了医疗保险制度的因素外，胰岛素的高昂价格还有其他诱因：

1.生产商的垄断机制，相互竞争的品牌推动彼此价格上涨而形成“同步定价”的局面；

2.胰岛素不断改良，不断获得新专利，使得仿制药无法进入市场，价格居高不下。

礼来不幸地成为国会“杀鸡儆猴”的首个打击对象之一。同行的“插刀”也来得及时又凑巧。2019年4月9日，胰岛素市场后来居上的霸主赛诺菲宣布扩大其已有一年历史的“胰岛素储蓄计划（Insulins Valyou Savings Program）”，这将使公司一些胰岛素产品的价格降至每月99美元。

赛诺菲表示，从6月份开始，美国人每月可以花99美元购买最多10盒注射笔或10毫升的注射液，但该胰岛素储蓄计划不包括赛诺菲的联合使用胰岛素产品。

腹背受敌，压低价格已是箭在弦上、不得不发的状态，但考虑到药物背后高昂的研发和实验成本，拿自家胰岛素开刀的行为未免得不偿失，礼来也向赛诺菲学了一招。

在赛诺菲推出胰岛素计划后，礼来开始以低于半价的价格出售重组赖脯胰岛素Humalog U100的授权仿制药。这种仿制药每瓶价格为137.35美元，五只套装定价为265.20美元。新产品将被命名为Insulin Lispro，并通过礼来子公司进行销售。

考虑到由赛诺菲主动发起的胰岛素计划必然会带来降价的连锁反应，礼来仿制自家药物的做法，也让本就难进入主流市场的胰岛素仿制药无处可去，可谓再度巩固了自身在胰岛素市场的垄断地位。

行业大佬要稳固市场地位，但计划总赶不上变化。上市前夕的口服胰岛素和他背后的公司们，有自己的未来故事要讲。

另一方面，一个庞大的市场尚有待开辟：据统计，2017年全球糖尿病患者人数约为4.25亿，而中国是全球糖尿病患者人数最多的国家，同年糖尿病人数为1.14亿，预计到2045年将达到1.5亿左右。目前，已经有公司在暗中行动。

据悉，2019年3月27日，Oramed Pharmaceuticals的口服胰岛素胶囊（ORMD-0801）获得中国国家药品监督管理局批准，即将展开中国地区临床试验。这意味着口服胰岛素或将正式与中国广大糖尿病患者见面。

此外，Oramed Pharmaceuticals还力图将其技术驱动力发挥到最大，除了在中国市场“借道”天麦生物之外，该公司还得到日本、澳大利亚和新西兰等全球27个国家的专利局对其技术5项专利批准和保护。由此一来，Oramed Pharmaceuticals的技术不仅得到了检验，还顺便为其口服给药的传递方法建立了国际据点。

而美国公司Diasome Pharmaceuticals官方尚未正式发布其口服胰岛素产品的全球市场战略布局。在这样的背景下，一旦Oramed Pharmaceuticals口服胰岛素上市，无论在价格上还是在市场上，都会对全球现有胰岛素巨头的垄断现状产生冲击，面对新技术迅速市场化的压迫感，像诺和诺德这样专注糖尿病领域的公司也极有可能从加快新药研发和调整胰岛素价格这两方面去重新规划市场布局。

届时，全球胰岛素市场又会掀起新一轮技术与价格博弈的风暴。

2型糖尿病重磅！礼来Trulicity(度拉鲁肽)在广泛患者群体中显著降低心血管事件(MACE)风险

美国制药巨头礼来（Eli Lilly）近日在美国糖尿病协会（ADA）第79届科学会议上公布了评估每周一次胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）降糖药Trulicity（dulaglutide，度拉鲁肽）治疗2型糖尿病患者的心血管（CV）预后研究REWIND详细数据。结果显示，与安慰剂相比，Trulicity将主要不良心血管事件（MACE 3：非致死性心肌梗死[心脏病发作]、非致死性卒中、心血管死亡）风险显著降低了12%，在伴或不伴CV疾病的患者中具有一致的MACE效应。在整个研究过程中，CV风险持续降低。

根据该研究结果，Trulicity是第一种在入组的大部分患者存在CV危险因素但无CV疾病的患者研究中显著降低MACE事件的2型糖尿病药物。将Trulicity添加至2型糖尿病方案将使广泛的人群受益。

REWIND是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估每周一次Trulicity 1.5mg相对于安慰剂（均添加至标准护理）对2型糖尿病成人患者CV事件的作用。主要CV终点为主要不良心血管事件（MACE 3：包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）的首次发生时间，次要终点包括主要CV终点中每个组成部分，以及包括视网膜或肾脏疾病在内的复合临床微血管预后、不稳定性心绞痛住院、需要住院治疗的心衰、需要就诊的紧急心衰、全因死亡率。研究共入组了全球24个国家的9901例2型糖尿病患者，这些患者平均病程为10.5年，平均基线A1C为7.2%。该研究中，虽然所有患者都有心血管危险因素，但仅31%患者在基线时存在CV疾病。

结果显示，该研究达到了主要疗效目标：在整个研究群体中，与安慰剂相比，Trulicity显著降低了MACE事件风险（HR=0.88，95%CI:0.79-0.99），这一疗效在各个亚组中均保持一致：（1）存在CV疾病（HR=0.87, 95% CI: 0.74-1.02）和不存在CV疾病（HR=0.87, 95% CI: 0.74-1.02）；（2）基线A1C≥7.2%（HR=0.86, 95% CI: 0.74-1.00）和基线A1C＜7.2%（HR=0.90, 95% CI: 0.76-1.06）；（3）女性（HR=0.85, 95% CI: 0.71-1.02）和男性（HR=0.90, 95% CI: 0.79-1.04）。

MACE 3的各个组成部分均表现出风险降低，包括心血管死亡（HR=0.91，95%CI:0.78-1.06）、非致命性心脏病发作（HR=0.96，95%CI:0.79-1.16）和非致命性中风（HR=0.76，95%CI:0.61-0.95）。此外，Trulicity进一步显示降低了复合微血管结局（HR=0.87，95%CI:0.79-0.95）。对肾脏结局的分析表明，长期使用Trulicity与2型糖尿病患者肾脏疾病进展降低有关。

除了长期随访评估心血管结局外，REWIND研究还提供了Trulicity治疗糖尿病疗效的其他证据。与安慰剂相比，Trulicity使整个研究群体的A1C从中位基线7.2%降低（A1C：-0.46%[Trulicity]， 0.16[安慰剂]；体重：-2.95kg[Trulicity]，-1.49kg[安慰剂]）。该研究中，Trulicity的安全性与GLP-1受体激动剂类一致。导致Trulicity治疗中断的最常见不良事件是胃肠道事件。

REWIND研究与其他CV预后临床研究截然不同，这是由于入组该研究中已确诊CV疾病的患者较少，这也使得能够在广泛的2型糖尿病患者群体中评价Trulicity的CV效应。重要的是，REWIND研究的中位随访时间超过5年，是所有GLP-1RA CV预后研究中随访时间最长的研究。此外，该研究也是迄今为止所有糖尿病CV研究中具有最低基线A1C（7.2%）、女性（46.3%）与男性（53.7%）比例均衡的一项研究。这种患者群更能代表临床实践中常见的2型糖尿病患者。相比之下，其他CV预后研究中有更高比例的患者存在较高的基线A1C、并有更高比例的患者在基线时确诊CV疾病。

REWIND研究主席、麦克马斯特大学和汉密尔顿健康科学学院人口健康研究所副所长及医学教授Hertzel Gerstein表示：“REWIND是一项雄心勃勃的研究，评估了Trulicity是否能保护无CV疾病患者免于经历首次CV事件，以及在存在CV疾病患者中是否能预防之后发生的CV事件。该研究结果显示，Trulicity在广泛的2型糖尿病群体中有效地降低了MACE事件风险，这些数据非常令人信服。”

Sci Rep：科学家们在猫肠子里找到了糖尿病的发病线索

除了人类和灵长类动物之外，猫是唯一一种自发产生2型糖尿病的动物。因此，研究人员有希望研究糖尿病是如何在猫这一物种中发展的，以便更多地了解这种疾病。

如今，来自哥本哈根大学的一个跨学科研究团队通过在猫身上进行研究，更加深入地了解了这种疾病。这项新研究表明，患有糖尿病的猫的肠道细菌成分与健康猫的成分不同。

“我们可以看出，糖尿病患者肠道细菌的多样性会降低。在人类中已经检测到相同的情况。”作者说道。在未来，研究人员希望能够使用这样的研究来更好地了解猫的糖尿病发病机制以及治疗方法，同时增强我们对人体葡萄糖代谢和糖尿病的认识。

“我们希望更多的研究人员希望合作研究猫的糖尿病，因为在某些方面，这些研究比涉及人类的研究更容易控制。例如，我们可以精心控制猫的营养，从而消除任何影响实验结果的元素，可以获得更稳定的结果。

此外，研究人员现在正在尝试建立一个完整的猫肠道细菌库，为此，他们将继续与丹麦自然历史博物馆的研究人员合作。

星期二 6月11号

为什么奶酪可以控制血糖？

奶酪是一种既营养又美味的食物，是吗？

一方面，奶酪是钙、镁、维生素A、B2和B12等矿物质的绝佳来源，更不用说它还是一种完整的蛋白质。

另一方面，奶酪也是我们饮食中饱和脂肪和钠的重要来源。为了降低饱和脂肪的摄入量，有时推荐食用低脂奶酪以降低心血管疾病的风险。

然而，矛盾的是，现在越来越多的证据表明，吃大量奶酪的人患心血管疾病的风险并不高，包括2型糖尿病。

Catherine Chan教授在阿尔伯塔大学的研究小组研究了低脂奶酪和普通脂肪奶酪对糖尿病前期大鼠体内胰岛素抵抗的影响。结果发现这两种奶酪都能降低胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗对维持正常血糖很重要。

为什么使用老鼠

此前许多关于奶酪对心血管疾病(CVD)影响的研究都是观察性的研究。换句话说，研究人员多年来一直在研究大量人群的日常饮食行为，然后将食用奶酪(和其他乳制品)的数量与罹患心血管疾病(如高胆固醇或冠状动脉疾病)的风险联系起来。

2016年发表的一项观察性研究调查发现，奶酪对多种CVD风险因素有中性或有益的影响

这些研究对于建立与日常饮食模式相关的趋势非常有用，但它们不能确定某种特定的食物会导致或预防某种特定的疾病。

为了更好地理解因果关系，在受控环境下研究食物的影响是有用的。这些研究可以在人类身上进行，但也有局限性。因此，在实验室动物身上的研究也可以是有用的，特别是在理解生化机制方面。

奶酪和胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是一种常见的随着年龄增长和肥胖而发展的疾病，可导致高血糖、CVD和2型糖尿病的危险因素。

他们的目的是比较食用低脂奶酪和普通脂肪奶酪对胰岛素抵抗的影响，并探索可能解释任何观察到的影响的生化机制。

研究人员使用了一个大鼠胰岛素抵抗模型，它与人类有许多共同的特征。他们通过给老鼠喂大量的猪油来建立这个模型。四周后，将大鼠分为三组：1)猪油日粮、2)猪油日粮和降脂切达干酪、3)猪油日粮和常规脂肪切达干酪。

所有的饮食都含有相同的脂肪总量，只是脂肪的来源不同(猪油和奶酪)。这些老鼠又继续吃了8周。

在他们的研究中，最有趣的发现是降低和正常脂肪的切达奶酪都降低了大鼠的胰岛素抵抗。这表明奶酪的有益作用可能与脂肪含量无关，而是与蛋白质或钙等其他成分有关。

黄油和奶酪

自从他们开始研究以来，文献中出现了一些关于人类的新研究。拉瓦尔大学和马尼托巴大学的一组研究人员比较了食用不同来源脂肪对腹部肥胖男性和女性的影响。饮食持续时间为四周，并对所有参与者进行了评估。研究人员将黄油、奶酪、橄榄油和玉米油饮食(32%的卡路里来自脂肪)与碳水化合物含量较高的饮食(25%的卡路里来自脂肪)进行了比较。

研究人员检测了血糖和胰岛素水平(这是胰岛素抵抗的间接指标)，发现任何脂肪都没有效果。然而，由于血液样本是在禁食后采集的，所以关于血糖的信息是不完整的。

另一项研究将低脂奶酪与普通奶酪进行了比较，发现在心血管疾病风险因素人群中，LDL-胆固醇特征没有总体差异，但没有检查血糖相关的结果。

改变血液代谢物

在他们的研究中，他们还研究了奶酪喂养后血液中的代谢物是如何变化的，并发现在低脂奶酪和普通奶酪中也有类似的效果。

这些变化与一种叫做磷脂的特殊分子有关，磷脂在人体中有许多功能。有趣的是，低循环磷脂与人类的糖尿病和胰岛素抵抗有关。

以猪油为食的大鼠的磷脂水平较低。这些在吃奶酪的老鼠身上都是正常的。

研究人员现在正在进行这方面的研究--了解奶酪如何调节磷脂代谢，以及这与胰岛素抵抗的关系。

口服索马鲁肽更新3期结果降血糖还能减体重

近日，诺和诺德（Novo Nordisk）公司在美国糖尿病协会（ADA）年度大会上公布了其口服索马鲁肽的两项3a期临床试验最新数据。与对照药物相比，在2期糖尿病患者中，它不仅能够降低患者血糖，还可以帮助减轻体重。

作为一种天然人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，索马鲁肽能以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲和食物摄入量。在过去的一系列临床试验中，它已展现出不俗的疗效。

本次公布的数据分别来自PIONEER 2和PIONEER 4临床试验。在第一项试验中，相比对照药物empagliflozin（25 mg），口服索马鲁肽（14 mg）在26周时，糖化血红蛋白（A1C）水平的降低幅度更大，两者数据分别为0.9%和1.3%（p<0.0001）。这也达到了其主要临床终点。次级临床终点上，在52周时，口服索马鲁肽的患者A1C水平同样有着显着降低。在减轻体重方面，两者并没有显着差别。

而在PIONEER 4临床试验中，口服索马鲁肽（14 mg）与Victoza在第26周相比，在A1C水平降低方面取得了非劣效性。与安慰剂相比，则取得了显着的A1C水平降低。在次级临床终点上，口服索马鲁肽在52周时，A1C降低效果优于Victoza与安慰剂。在减轻体重方面，口服索马鲁肽在26周和52周时，效果都优于Victoza和安慰剂。在52周时，这一效果达到了统计显着。具体来看，口服索马鲁肽可减重4.3公斤，这一数字在Victoza和安慰剂组分别为3.0公斤和1.0公斤。

“尽管其安全性和疗效都得到了验证，GLP-1受体激动剂在临床上还没有得到充分应用，”这两项研究的负责人Ildiko Lingvay博士说道：“作为一名医生，我对这些结果感到振奋。口服索马鲁肽有潜力成为2型糖尿病患者的首款口服GLP-1受体激动剂。”

吸一口，治疗糖尿病！新型吸入性胰岛素疗法Dance 501治疗2型糖尿病起效显著快于皮下注射赖脯胰岛素

Dance生物制药控股公司是一家私人持有的临床阶段生物制药公司，专注于开发新型的软雾（soft mist）可吸入配方的生物制剂，用于慢性疾病患者的治疗。近日，该公司在旧金山举行的美国糖尿病协会（ADA2019）第79届科学会议上公布了其吸入性、无防腐剂人胰岛素产品Dance 501治疗2型糖尿病的II期Samba 04研究的结果。数据显示，与同等剂量的皮下注射赖脯胰岛素（insulin lispro）相比，Dance 501起效更为迅速。

Samba 04是一项随机、交叉、开放标签、阳性药物对照II期研究，入组了24例2型糖尿病患者，这些患者目前正在接受胰岛素疗法或二甲双胍治疗。在医疗监督或管理的情况下，每例患者接受3剂吸入性Dance 501和3剂皮下赖脯胰岛素。吸入设备是一种小型手持电子气溶胶设备，采用振动网微型泵技术，在患者吸入时将液体胰岛素配方转化为喷雾。研究中，Dance 501（假设递送效率13%）和赖脯胰岛素的给药剂量均为12、24、48U。每例患者都接受了6次以上的治疗，间隔3-17天。在给药后10小时内采用自动葡萄糖钳夹法测量胰岛素作用。

会上公布的主要结果包括：（1）与赖脯胰岛素相比，Dance 501具有类似的药效学特性和更快的起效。（2）与赖脯胰岛素相比Dance 501在给药第一小时的具有更大的作用，3种剂量的中位相对差异为107%、57%、45%（p＜0.05）。（3）每种剂量水平，发挥最大胰岛素作用的时间具有可比性。（4）31例不良事件中有30例被评定为轻度至中度，Dance 501报告13例，赖脯胰岛素报告18例。一例严重不良事件在赖脯胰岛素给药后报告，但被认为不可能与试验药物相关。（5）总的来说，Dancd 501耐受性良好，吸入胰岛素给药无咳嗽、肺功能无变化。

Dance生物制药公司首席执行官Anne Whitaker表示：“我们在ADA会上公布的数据，强调了Dance不断致力于开发创新的、以患者为中心的吸入性疗法，从而改善糖尿病等慢性病患者的健康状况。我们很高兴能提供新的数据，进一步增强我们吸入性、不含防腐剂的人胰岛素疗法Dance 501作为糖尿病注射胰岛素的替代疗法的潜力。这些数据证明了我们的软雾吸入器平台的出色性能，并鼓励我们迅速开发新型软雾生物制品管道，以治疗严重和慢性疾病。”

对决GLP-1受体激动剂！赛诺菲复方药Soliqua治疗2型糖尿病展现更优的降低血糖疗效

法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）近日在旧金山举行的美国糖尿病协会（ADA2019）第79届科学会议上公布了降糖药Soliqua/Suliqua（甘精胰岛素100U/mL和利西那肽）治疗2型糖尿病（T2D）患者的III期临床研究LixiLan-G的完整数据。该研究在接受GLP-1受体激动剂（GLP-RA）治疗但未能充分控制血糖水平的T2D成人患者中开展，结果显示，治疗26周后，与继续接受GLP-1 RA治疗的患者相比，接受Soliqua治疗的患者血糖水平（HbA1c）显著降低，达到了研究的主要终点。

值得一提的是，该研究是将Soliqua与每日一次和每周一次GLP-1 RA药物进行对比的首个研究。研究中的对照药物包括每日一次或每周一次GLP-1 RA药物。与继续接受先前GLP-1 RA治疗的患者相比，转向Soliqua治疗的患者中有更高比例的患者达到HbA1c＜7%（ADA推荐的治疗目标）、同时也有更高比例的患者达到HbA1c＜7%且没有记录的症状性低血糖的复合终点。

具体数据如下所示：

该研究中，安全性和所研究药物的已知安全性一致。最常见的不良事件为胃肠道事件（即恶心、腹泻或呕吐）和低血糖。

赛诺菲全球糖尿病医疗事务主管Rachele Berria表示：“我们致力于为糖尿病患者提供广泛的选择，帮助他们进行个性化护理。作为Soliqua与每日一次及每周一次GLP-1 RA药物的第一次比较，该研究为医师提供了新的数据，当他们将Soliqua作为个性化治疗计划的一部分时，可以使用这些数据。”

Soliqua由固定剂量的基础甘精胰岛素（100U/mL）和一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）lixisenatide（利西拉肽，33mcg/mL）组成的糖尿病复方药物，2者具有互补性的降血糖疗效。其中，基础甘精胰岛素作用于空腹血糖，lixisenatide作用于餐后血糖，2者均有助于降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

Soliqua是一种注射药物，每日注射一次，该药适应症为：（1）作为饮食和运动的附加疗法，用于接受长效胰岛素或利西那肽治疗血糖不受控的2型糖尿病成人患者；（2）用于接受口服降糖药治疗血糖不受控的2型糖尿病成人患者。

2型糖尿病重磅消息！阿斯利康SGLT2i降糖药Farxiga将肾脏疾病进展和死亡风险显著降低47%

英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）近日在旧金山举行的美国糖尿病协会（ADA2019）第79届科学会议上公布了SGLT2抑制剂类降糖药Farxiga（安达唐，通用名：dapagliflozin，达格列净）里程碑心血管预后研究（CVOT）DECLARE-TIMI 58的探索性分析数据。该研究是迄今为止开展的最大规模的SGLT2抑制剂CVOT研究，涉及全球33个国家超过1.7万例患者。结果显示，与安慰剂相比，Farxiga显著降低了2型糖尿病（T2D）患者肾脏疾病进展或肾性死亡。

具体数据为：与安慰剂相比，Farxiga将肾脏功能下降（估计的肾小球滤过率[eGFR]持续降低40%以上直至＜60 mL/min/1.73m2，终末期肾病[ESRD]、肾性死亡[不包括心血管死亡]）的复合肾脏特异性结局的相对风险显著降低了47%（1.5% vs 2.8%；HR=0.53 [95%CI:0.43-0.66]）。此外，与安慰剂相比，Farxiga还将肾功能下降、ESRD、肾性或心血管死亡的心脏-肾脏复合结局相对风险降低了24%（4.3% vs 5.6%；HR=0.76 [95%CI:0.67-0.87]）。

此次分析评估了17160例保留肾功能的T2D患者，而不考虑潜在的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。糖尿病患者发生终末期肾病（ESRD）的风险是正常人的6-12倍，发生慢性肾病（CKD）的风险大约是正常人的2倍。Farxiga是一种SGLT2抑制剂，适用于辅助饮食和运动，改善T2D成人患者的血糖控制。Farxiga尚未被批准降低肾脏或心血管死亡，或减缓肾脏疾病进展。

虽然ESRD在该研究中是一种罕见的事件，但与安慰剂相比，Farxiga组的发生率较低（0.1% vs 0.2%；HR=0.31[95%CI:0.13-0.79]）。无论eGFR或尿白蛋白/肌酐比值（UACR）归类如何、是否存在心血管疾病或多个心血管危险因素，各亚组的肾脏特异性结局都是一致的。

这些数据与来自DECLARE-TIMI 58研究的其他临床重要肾脏结果数据一起呈现，包括来自另一个评估肾脏健康关键指标UACR的子分析的阳性结果。通过UACR的变化进行评估，Farxiga改善了肾功能（从微量白蛋白尿改善到正常白蛋白尿[HR=1.35，95%CI:1.24-1.47]，从大量白蛋白尿改善到微量白蛋白尿或正常白蛋白尿[HR=1.55，95%CI:1.34-1.8]，并减少了从正常白蛋白尿恶化到微量白蛋白尿或大量白蛋白尿[HR=0.84，95%CI:0.79-0.89]）。

阿斯利康生物制药研发部心血管、肾脏和新陈代谢后期开发主管、高级副总裁Elisabeth Björk表示：“心力衰竭和肾脏疾病是2型糖尿病患者最常见和最早期的2种并发症，常常被忽视。它们对全球医疗保健系统的经济负担越来越大，并可能导致患者的致命后果。这些数据继续为Farxiga早期心肾作用提供了临床相关证据。”

Farxiga：中国上市的首个SGLT2抑制剂类降糖药

Farxiga是一种首创（first-in-class）、选择性SGLT2i，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2（是一种转运蛋白，参与肾脏近端肾小管的葡萄糖重吸收作用），减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而达到降低血糖水平的效果，并且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的肾脏能够重吸收大量的葡萄糖进入血液，这可能会推高血糖水平。

Farxiga适用于作为一种单药疗法或联合其他药物，结合运动和饮食，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。除了降糖之外，Farxiga还能提供降低血压和减少体重的额外益处。特别值得一提的是，Farxiga已获得欧盟和日本批准，作为胰岛素的口服辅助治疗药物，用于1型糖尿病（T1D）成人患者的治疗。

在中国市场，Farxiga于2017年3月获得中国食品和药品监督管理总局（CFDA）批准，作为一种单药疗法，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制。此次批准，使Forxiga成为中国上市的首个SGLT-2i。Forxiga为口服片剂，每片含有5mg或10mg达格列净，该药的推荐起始剂量为每次5mg，每日早上服用1次。

1型糖尿病里程碑进展！单个疗程抗体疗法teplizumab将糖尿病风险降低50%，发病推迟至少2年

Provention Bio是一家临床阶段的生物制药公司，旨在开发拦截和预防免疫介导疾病的创新疗法。近日，该公司在旧金山举行的美国糖尿病协会（ADA2019）第79届科学会议上公布了评估teplizumab（PRV-031）用于高危群体预防或延缓发生临床1型糖尿病（T1D）的临床研究数据。

结果显示，与安慰剂相比，单个为期2周疗程的teplizumab治疗可将高危个体的T1D发病率降低50%，发病时间推迟至少2年，结果达到预期水平。这些数据清楚地显示，短期免疫治疗可以显著延缓糖尿病的临床发生，开发不需要连续治疗以影响自身免疫性疾病的免疫调节药物是一个重大的模式转变。

根据该研究，teplizumab是第一个可显著延迟T1D临床发病的免疫调节剂，有望干预并从根本上改变高危群体的T1D进展！数据发布后，该公司股价飙升了355%。

teplizumab是一种实验性抗CD3单克隆抗体，开发用于拦截和预防临床T1D。该抗体已在多项临床研究中进行了评估，涉及超过1000例患者，其中超过800例患者接受了teplizumab治疗。此前在新诊患者中开展的研究显示，teplizumab持续证明了其保持β细胞功能和减少外源性胰岛素使用的能力。目前，Provention Bio公司正在评估teplizumab用于近期发生T1D的患者（III期PROTECT研究），同时也在评估teplizumab用于T1D患者亲属中具有高风险个体预防T1D的潜力。

此次ADA会上公布的这项研究，共入组了76例年龄8-49岁的“高危”受试者，这些受试者存在2种或多种T1D自身抗体和异常的葡萄糖代谢（血糖异常）。72%的受试者年龄在18岁以下。研究中，这些受试者随机接受teplizumab或安慰剂治疗。

研究结果表明，在高危儿童和成人中，与安慰剂相比，单个14天疗程teplizumab治疗显著延迟了临床T1D的发病和诊断，延迟的中位时间为2年。具体为，安慰剂组受试者临床诊断T1D的中位时间刚刚超过24个月，相比之下，teplizumab组受试者临床诊断T1D的中位时间刚刚超过48个月（p=0.006）。在研究期间，安慰剂组有72%的患者出现临床糖尿病，teplizumab组仅为43%。研究中，teplizumab的耐受性良好，安全性数据与先前对新诊患者的研究一致。

Provention Bio公司首席医疗官兼首席运营官Eleanor Ramos博士表示：“这项具有里程碑意义的突破性研究表明，我们可以使用免疫疗法，特别是teplizumab，来预防或显著延缓临床1型糖尿病发作至少2年时间。更重要的是，研究中约60%的受试者在一个疗程的teplizumab治疗后没有出现T1D，比例是安慰剂组的2倍。teplizumab是第一个显示可延迟T1D临床发病的免疫调节剂。”

该研究的首席研究员、耶鲁大学免疫生物学和医学教授Kevan Herold博士表示：“这些结果对于有患1型糖尿病风险的个人，如患者家属，具有真正的临床意义。延迟临床T1D的发病可能意味着疾病负担可能会推迟到患者能够更好地管理其疾病的时间，例如婴儿期、小学、高中甚至大学之后。有了teplizumab，我们现在可以干预并从根本上改变这些高危受试者的T1D进展。此外，我们期待在研究的随访期间观察患者时了解更多信息，这也将评估那些延迟诊断疾病的患者的长期结果，看看他们是否会被诊断为T1D或受到保护。”

星期三 6月12号

Exper Biol Med：中国科学家新成果！有望开发出治疗2型糖尿病和肥胖症的新型干细胞疗法！

近日，一项刊登在国际杂志Experimental Biology and Medicine上的研究报告中，来自上海第九人民医院和上海交通大学医学院的研究人员通过研究有望开发一种治疗肥胖和2型糖尿病的新疗法，文章中，研究者表示，通过移植脂肪组织衍生的间充质干细胞或能改善动物模型机体的代谢平衡并降低验证表现。

静坐生活方式，连同高脂肪和高糖饮食使得糖尿病成为全球人群中的一种流行病，据世界卫生组织数据显示，目前全球大约有347万糖尿病患者，其中大约90%的患者为2型糖尿病患者；在2型糖尿病患者中，其机体无法正确利用胰岛素，这一过程称之为胰岛素耐受（insulin resistance）。

起初，胰腺能够制造额外的胰岛素，但随着时间延续，其并不能制造足够的胰岛素，随后机体血糖水平就会上升；如果未能及时治疗的话，较高水平的血糖就会损伤机体心脏、肾脏、神经和眼睛；肥胖是2型糖尿病的促成因素，肥胖患者机体中的炎症常常也会加剧胰岛素耐受性的出现，一项初步的临床研究结果表明，移植间充质干细胞或能改善2型糖尿病患者机体的代谢平衡，脂肪组织衍生的间充质干细胞（ADSCs）较为丰富，且研究者能利用微创的手段对其进行收获，然而目前研究者并不清楚这种操作是否能有效改善2型糖尿病或肥胖患者机体的代谢功能。

当前研究中，研究人员对高脂肪饮食喂食的小鼠进行研究，评估了ADSCs改善机体胰岛素耐受性的能力，接受ADSCs的高脂肪饮食喂食小鼠表现出了血糖水平的下降及胰岛素敏感性的增加；更重要的是，这些保护效应的产生或许是机体骨骼肌和脂肪组织炎症的抑制剂葡萄糖摄入的增加所致，相关研究结果表明，ADSC的移植能够通过多种机制来改善高脂肪饮食喂食小鼠机体的葡萄糖耐受和代谢平衡。研究者Wang说道，我们发现，神经调节蛋白（neuregulin）的过表达能够改善ADSCs在改善胰岛素耐属性和其它肥胖相关代谢性障碍上的效率，其或有望作为一种新型治疗手段来治疗肥胖、胰岛素耐受性和2型糖尿病。

该杂志的主编Steven R. Goodman博士表示，研究者Wang及同事的研究成果为我们提供了一种治疗肥胖患者2型糖尿病的新型潜在治疗手段，利用脂肪组织衍生的间充质干细胞并增加神经调节蛋白4的水平或会降低高脂肪饮食喂食的小鼠机体的血糖水平及胰岛素耐受性，如果未来在临床试验中证实这种疗法有效的话，这或有望成为治疗2型糖尿病的一种非常有价值的治疗手段。

Metabolomics：“被遗忘的器官”或有望帮助开发2型糖尿病新型疗法

近日，一项刊登在国际杂志Metabolomics上的研究报告中，来自英国雷丁大学的科学家们通过研究阐明了免疫紊乱和2型糖尿病之间的关联，相关研究结果表明，诸如脾脏等“被遗忘的器官”或能掌握疾病对机体影响的线索。

诸如脾脏、肾脏和眼睛等重要的器官或能在代谢水平上揭示2型糖尿病患者机体中血糖水平上升对机体影响的线索。研究者Sandrine Claus说道，脾脏是2型糖尿病中参与免疫调节被遗忘的器官，本文研究让我们最惊讶的发现是，在代谢水平上，血糖水平升高对脾脏的影响程度或许远高于心脏，而心脏也是研究人员的重点研究对象，因为血糖水平升高会增加个体患心血管疾病的风险。

这项研究中，研究人员对小鼠进行研究首次系统性地评估了2型糖尿病在器官、血液和尿液中的器官特异性代谢调节特性，后期研究人员还将会进行更为深入的研究来阐明2型糖尿病对一些“被遗忘的器官”的影响，比如脾脏、肾脏和眼睛。研究者Marina Mora-Ortiz说道，2型糖尿病是一种代谢性疾病，即机体高水平的葡萄糖会系统性地影响机体的健康，令人惊讶的是，目前并没有系统性描述哪个器官受影响的程度最大。

研究者发现，诸如脾脏等器官通常在糖尿病研究中会被忽略，但其却与免疫系统关系密切，糖尿病是人群受影响最为严重的疾病之一，这就凸显出需要关注糖尿病综合性研究的重要性了。

2型糖尿病新进展！诺和诺德复方药Xultophy疗效完胜甘精胰岛素U100，显著延迟强化治疗时间

糖尿病巨头诺和诺德（Novo Nordisk）近日在旧金山举行的美国糖尿病协会（ADA2019）第79届科学会议上公布了降糖药Xultophy（degludec/liraglutide，德谷胰岛素/利拉鲁肽)临床研究DUAL VIII的数据。该研究在接受口服疗法但未能充分控制血糖的2型糖尿病（T2D）成人患者中开展，结果显示，与甘精胰岛素U100相比，Xultophy显著延迟了强化治疗的时间。研究中，Xultophy可有效帮助患者实现血糖目标，并且具有良好的安全性。

具体数据为：治疗104周，Xultophy治疗组约63%的患者不需要额外治疗，而甘精胰岛素U100治疗组约34%不需要额外治疗。为了反映临床实践，患者平均每3个月随访一次，当在两个连续周期内血糖水平HbA1c测量值≥7%时即达到强化治疗标准。此外，治疗104周后，Xultophy治疗组对胰岛素的需求显著更少（37单位 vs 52单位）、体重增加显著降低（ 1.7公斤 vs 3.4公斤）、严重或血糖确认的有症状低血糖发生率降低56%。

该研究的首席研究员、Brigham糖尿病临床研究主管Vanita Aroda表示：“该项研究中，我们不仅仅是在调查临床标志物（例如HbA1c或对体重的影响），而是在解决一个关键的临床问题：一旦启动治疗，每种药物究竟能帮助患者达到并维持有效血糖控制多长时间。这些研究表明，在口服疗法不能充分控制血糖的患者中，与启动甘精胰岛素U100治疗相比，启动Xultophy治疗显示出良好血糖控制时间延长一倍的潜力。在临床实践中，随着患者保持良好血糖控制的时间越长，暴露于高血糖的风险越小，治疗过程中的升级或变化就越少，这一点非常重要。”

Xultophy是一种每日一次的注射制剂，由固定剂量的长效基础胰岛素insulin degludec（德谷胰岛素）和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂liraglutide（利拉鲁肽）组成。德谷胰岛素通过促进肌肉和脂肪细胞上胰岛素受体结合的葡萄糖摄取以及同时抑制肝脏葡萄糖输出来降低血糖；而利拉鲁肽可刺激天然胰岛素的分泌，并以葡萄糖依赖性方式降低胰高血糖素分泌。

Xultophy是全球首个长效胰岛素和GLP-1受体激动剂复方药，于2014年9月获得欧盟批准，并于2016年11月获得美国批准，该药能够有效控制2型糖尿病患者血糖水平，并减少低血糖和体重增加等相关的不良事件。

新一代基础胰岛素对决！赛诺菲Toujeo在伴肾病2型糖尿病患者中降糖疗效优于诺和诺德Tresiba

在新一代基础胰岛素市场中，赛诺菲的Toujeo（甘精胰岛素，U300）一直在与诺和诺德的Tresiba（德谷胰岛素）展开激烈竞争，不过最近公布的新数据，可能使Toujeo在一个关键的糖尿病患者群中占据优势。

上周末，在旧金山举行的美国糖尿病协会（ADA2019）第79届科学会议上，赛诺菲公布了头对头BRIGHT研究的一项重要分析数据，结果显示，在伴有中度至重度肾损害的2型糖尿病患者中，Toujeo在控制血糖水平方面疗效优于Tresiba。具体数据为，在这一患者群体中，Toujeo将血糖水平（HbA1c）降低了1.72%，而Tresiba降低了1.3%。更重要的是，Toujeo在达到这一降糖疗效时，没有增加低血糖症的发生率。

赛诺菲医疗事务副总裁兼北美糖尿病主管Chris Sorli表示：“在2型糖尿病患者中，高达40%的患者会继续出现肾脏问题，而这些患者更难治疗，部分原因是他们的血糖波动增加。这项重要分析的结果让我们非常振奋，表明在伴有中度至重度肾损害的2型糖尿病患者群体中，Toujeo是一个非常合理的选择。”

上述数据也会引起医生的共鸣。伴中重度肾病的2型糖尿病患者是一个非常棘手的群体，医生们在选择可用的疗法，以帮助最大限度地提高疗效效益。来自BRIGHT研究的肾脏子分析证据将真正帮助医生考虑如何以有益的方式满足该类患者中存在的未满足医疗需求。

Toujeo是赛诺菲开发的新一代基础胰岛素，是其重磅胰岛素产品来得时（Lantus，甘精胰岛素，U100）的升级版产品。来得时(Lantus)是全球首个长效胰岛素类似物，已在糖尿病市场称霸多年，年销高达80亿美元，其美国专利(5656722*PED)已于2015年2月12日到期。

而Toujeo的开发，被定位为来得时的后继产品，该药也是赛诺菲糖尿病管线中最重要的产品。在2018年，Toujeo的销售额达到了8.4亿美元，但这不足以填补来得时损失10亿美元的缺口，后者销售额已从前一年的46.3亿美元下降至2018年的35.7亿美元。

Tresiba则是诺和诺德开发的一款超长效基础胰岛素，每日给药一次，作用持续时间至少42小时，可在全天任何时间给药，这赋予了日常给药时间的灵活性，同时不影响疗效和低血糖风险。当患者错过或延迟给药时，应在记起时尽快给药，但需要确保2次给药时间至少间隔8小时。Tresiba于2012年9月首次获批上市，目前已获全球多个国家批准。

在2018年，Tresiba的销售额达到了12.2亿美元。在2018年年度报告中，诺和诺德宣称，该公司占据了胰岛素市场46.4%的份额，占据了下一代胰岛素市场45.2%的份额。

DE细胞或与Ⅰ型糖尿病相关

近日，美国研究人员在《细胞》杂志发表一篇论文称，他们首次证实了一直怀疑的“X细胞”的存在，这是一种“捣乱杂交”免疫系统细胞，可能在Ⅰ型糖尿病的发展中起关键作用。他们将这种不寻常的淋巴细胞（一种白细胞）称为双重表达（DE）细胞。

“经过我们鉴定，该细胞是适应性免疫系统的两大主力（B淋巴细胞和T淋巴细胞）之间的杂交细胞。”论文作者之一、美国约翰斯·霍普金斯大学医学院病理学副教授Abdel-Rahim A. Hamad说。

虽然大多数专家认为，Ⅰ型糖尿病是一种自身免疫性疾病，即免疫系统将正常、健康的β细胞误认为是危害并将其清除，但细胞水平的潜在机制很难确定。

“我们发现的‘实体’的独特之处在于它可以同时充当B细胞和T细胞。”Hamad说，这可能会加剧自身免疫反应。

B淋巴细胞和T淋巴细胞各自具有截然不同的细胞受体，分别是B细胞受体（BCR）和T细胞受体（TCR），它们共同作用以帮助识别和靶向抗原，及引发免疫反应的细菌、病毒和其他外来侵入者。

在此之后，APC移动到存在未成熟的B细胞和T细胞的身体部位，例如淋巴结。T细胞表面TCR的形状与呈递的抗原相吻合，因此T细胞可以黏附，从而触发其成熟为辅助或杀伤T细胞。

未成熟的B细胞的BCR也与所呈递抗原的形状相吻合，辅助T细胞随后将其激活，使其成熟为浆细胞或记忆细胞，前者可产生抗体以从体内去除异物；后者可“记住”抗原的生化特性以便对日后的入侵抗原进行更快速的响应。

另一方面，未成熟的T细胞与入侵抗原初始接触后被活化为细胞毒性T细胞（也称杀伤性T细胞），后者会直接攻击入侵抗原。

然而，当B细胞和T细胞攻击正常细胞时，即发生被称为自身免疫反应的“误认身份”情况时，结果可能是毁灭性的。

对于Ⅰ型糖尿病，科学家们一直认为免疫系统会以某种方式混淆敌我，将胰岛素视为靶标。因此，被误导的细胞防御力量对胰腺中分泌胰岛素的β细胞发动战争，大大降低可使用的β细胞数量，并导致出现糖尿病特征性的高血糖水平。

为此，研究人员使用不同的方法来验证DE细胞的存在并确定其特征，他们发现每个克隆都具有BCR和TCR，从而证明该淋巴细胞确实是B细胞和T细胞的杂交细胞。

或许“X细胞故事”中最有趣的部分在于，与健康的非糖尿病受试者相比，研究人员在Ⅰ型糖尿病患者的血液中更频繁地发现DE淋巴细胞和x-Id肽。“这一发现，再加上我们得出的结论，即x-Id肽活化T细胞来发动对分泌胰岛素细胞的攻击，有力地支持了DE细胞与Ⅰ型糖尿病之间的关联。”Hamad表示，“也许有一天，我们也会发现DE细胞参与其他自身免疫性疾病的病理过程，如多发性硬化症和类风湿性关节炎。”

悉尼大学：革新性呼吸酮检测设备或可取代糖尿病针刺测试

我国是糖尿病大国，根据2017年国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新糖尿病地图显示，中国糖尿病人群已达1.14亿，居世界首位。糖尿病患者需要随时掌握自己的血液状况，最常见的方式就是通过采血监测血液水平。而近期来自悉尼大学、澳科环球（AusMed Global）和澳大利亚贸易投资委员会的研究人员在香港国际医疗及保健展上推出了一款突破性的呼吸酮分析仪，并即将应用于临床试验，在未来几年或可以通过呼吸检测替代传统针刺采血测试来检测血液水平。

近期来自悉尼大学、澳科环球（AusMed Global）和澳大利亚贸易投资委员会的研究人员在香港国际医疗及保健展上推出了一款突破性的呼吸酮分析仪，并即将应用于临床试验，在未来几年或可以通过呼吸检测替代传统针刺采血测试来检测血液水平。

展会之后，行业合作伙伴澳科环球宣布正式将该业务迁移至由高科技企业组成的香港科技园，将大大加快该设备的开发速度。全新检测设备能够使患有I型糖尿病的患者更好地管理和检测酮症酸中毒的发生率，降低出现威胁生命的医疗紧急情况，当身体不能产生足够的胰岛素而导致肝脏产生大量酮类物质，损害周围的器官。

来自悉尼大学工程学院的研究教授 Xiaoke Yi 领导了一个由健康和工程专家组成的多学科小组，他们认为该设备将会更准确地检测酮症酸中毒，从而更有效地治疗该疾病。

Xiaoke Yi 教授说：“通过测量呼吸中的血酮水平，呼吸酮分析仪对于糖尿病患者来说是一种伤害性更小、更准确的方式让糖尿病人更好地监测自己的健康状况。这个过程就像路边酒精呼吸测试一样简单，只要测量病人呼吸中丙酮的浓度，就可以计算出血液中酮的水平。这款呼吸酮分析仪已经校准到高灵敏状态，并是基于一种不受酒精或其他气体影响的创新传感技术。”

Xiaoke Yi教授说呼吸酮分析仪是一种伤害性更小、更准确的方式让糖尿病人更好地监测酮症酸中毒

悉尼大学查尔斯·珀金斯中心内分泌学 Kellion 荣誉教授、糖尿病研究“斯坦·克拉克讲席教授” Stephen Twigg 说：“香港的演讲与展示强调了呼吸酮监测的潜在价值，它可以成为监测酮水平的一种常见的方法。对患有糖尿病的人来说，进行酮症监测是非常重要的，因为当糖尿病发展成糖尿病酮症酸中毒后，患者需要紧急治疗否则可能危及生命。”

“但目前的血液检测法不仅会刺破皮肤而且相对昂贵，而另一种尿检可能无法实时获得精确的结果。相比之下，呼吸酮分析仪这种新设备能够利用一个人的呼吸来测量酮的水平，既没有侵入性，也有望在临床上的结果更准确，而且经济负担也更轻。呼吸酮监测潜在地提供了一种安全、可靠和随需应变的方法，采用便携式技术监测体内的酮。悉尼大学跨学科团队与澳科环球合作，致力于让这项令人振奋的技术成为糖尿病患者负担得起的现实。”

该设备还具有监测和辅助其他几种疾病的潜力，如肝病、癫痫和阿尔茨海默病。

一同参加此次会议的来自新南威尔士州华南及香港贸易及投资专员 Murray Davis 说：“这个项目代表了创新领域的一种新模式，同时展示了澳大利亚的创新科技如何利用香港的资本和管理专长，以及全球制造业供应链，将新产品推向市场，并为新南威尔士州知识经济的增长做出贡献。”

澳科环球首席执行官 Christine Yip 认为：“此次三方合作以及最近在香港的整合将加快该设备的商业可用性。我们很高兴能与悉尼大学合作，将这种有效的、非侵入性的酮类监测创新设备从实验室推向市场。我们期待在不久的将来为那些患有衰弱性疾病和生活限制类疾病的患者提供这种无痛的酮监测体验。”

资金信息披露：悉尼大学已获得澳科环球的资助，将呼吸酮分析仪商业化。该设备是悉尼大学工程学院、悉尼大学纳米研究所和悉尼大学查尔斯·珀金斯中心的多学科研究项目的成果。

星期四 6月13号

2型糖尿病新药！诺和诺德口服版semaglutide在心血管事件高危群体中被证实具有心血管安全性

近日糖尿病巨头诺和诺德（Novo Nordisk）近日宣布，评估口服版semaglutide（索马鲁肽）治疗2型糖尿病的IIIa期PIONEER 6研究达到了主要终点：在伴心血管疾病或心血管高风险的2型糖尿病患者中，联合标准护理时，与安慰剂相比，口服semaglutide在主要不良心血管事件（MACE）方面表现出非劣效性。相关结果已于近日在旧金山举行的美国糖尿病协会（ADA2019）第79届科学会议上公布。目前，口服版semaglutide治疗2型糖尿病的监管申请在美国和欧盟已进入审查。

PIONEER 6研究是PIONEER IIIa期临床开发项目的一部分，该项目包括10项IIIa期研究，共入组9543例2型糖尿病患者。PIONEER 6是一项评估口服semaglutide的事件驱动、批准前心血管预后研究，这项随机、双盲、安慰剂对照研究共入组了3183例伴有心血管事件高风险的2型糖尿病患者，评估了口服semaglutide与安慰剂分别联合标准护理治疗的心血管安全性。主要终点定义为首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的MACE复合终点。

此次公布的结果基于累计137例首次MACE和中位随访16个月的数据。结果显示，与安慰剂相比，口服semaglutide在心血管安全性方面达到了非劣效性，风险比（HR）为0.79（p＜0.001），有利于口服semaglutide。

MACE的结果由心血管死亡（口服semaglutide 15例[0.9%]事件 vs 安慰剂30例[1.9%]事件；HR=0.49，p=0.03）和非致死性卒中事件（口服semaglutide 12例[0.8%]事件 vs 安慰剂16例[1.0%]事件；HR=0.74，非显著性）驱动。非致死性心肌梗死事件方面，口服semaglutide与安慰剂无显著性差异（37例[2.3%]事件 vs 31例[1.9%]事件；HR=1.18，非显著性）。在次要终点中，口服semaglutide组在全因死亡数量方面显著低于安慰剂组（23例[1.4%]事件 vs 45例[2.8%]事件，HR=0.51，p=0.008）。

该研究中，口服semaglutide的安全性与GLP-1受体激动剂类降糖药一致，并与皮下注射semaglutide的安全性一致。

该研究的首席调查员、加拿大多伦多总医院研究所Ted Rogers心脏研究中心主任Mansoor Husain博士表示：“心血管疾病是2型糖尿病患者最常见的致残和死亡原因。PIONEER 6研究表明，口服semaglutide不会增加主要不良心血管事件（MACE）的风险，同时为semaglutide的总体心血管轮廓提供了进一步的证据。”

诺和诺德执行副总裁兼首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen表示：“PIONEER 6研究的结果进一步强化了整个临床试验项目中报告的强有力的临床数据，从而进一步强化了口服semaglutide的整体临床证据。我们对口服semaglutide成为2型糖尿病患者中首个也是唯一一个口服GLP-1疗法的潜力感到兴奋。”

semaglutide（索马鲁肽）是一款新的长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。同时，semaglutide还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥。除此之外，semaglutide还能够显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险。

2017年12月初，每周一次皮下注射剂型semaglutide获得美国FDA批准，以品牌名Ozempic上市销售，该药被誉为全球最好的GLP-1激动剂，2024年的全球销售额预计将达到42.5亿美元，仅次于礼来的GLP-1激动剂Trulicity。

目前，诺和诺德也正在开发口服版semaglutide，这是一种每日口服一次的片剂，其中含有促进吸收的赋形剂SNAC。医药市场调研机构EvaluatePharma预计，作为全球首个口服GLP-1受体激动剂，口服版semaglutide具有非常好的商业前景，2024年预计销售额将达到22.3亿美元。

首个降低终末期肾病风险的糖尿病药物！强生Invokana(卡格列净)里程碑研究发布新分析数据

美国医药巨头强生（JNJ）旗下杨森制药近日在旧金山举行的美国糖尿病协会（ADA2019）第79届科学会议上公布了评估SGLT2抑制剂类降糖药Invokana（中文商品名：怡可安，通用名：canagliflozin，卡格列净）里程碑III期CREDENCE研究一项新的亚组分析结果。数据显示，Invokana显著降低了伴慢性肾脏病（CKD）2型糖尿病（T2D）患者的主要心血管（CV）事件和肾衰竭风险。这些阳性结果在服用Invokana的患者中观察到，包括那些存在心血管危险因素但无心血管疾病史的患者（一级预防组）和有心血管疾病史的患者（二级预防组）。

今年3月底，根据该研究结果，强生已向美国FDA提交了一份补充新药申请（sNDA），申请批准Invokana一个新的适应症：用于伴CKD T2D成人患者，降低终末期肾病（ESKD）风险。如果获得批准，Invokana将成为过去20年来首个也是唯一一个联合标准护理治疗可显著降低T2D患者ESKD风险的药物。

该研究调查员、斯坦福大学医学部临床研究副主席Kenneth W.Mahaffey教授表示：“这项研究表明，Invokana能够治疗T2D最常见但最严重的并发症，包括CV和肾脏疾病。我们对这项新的分析结果感到特别兴奋，因为这是首次有一种T2D药物在那些先前不存在心血管疾病的糖尿病患者中显示出CV益处。这是一个重要的、有临床意义的发现，因为它揭示了Invokana在该患者群体中提供保护作用的潜力。”

去年4月发表在《新英格兰医学杂志》上的CREDENCE研究评估了接受Invoana或安慰剂分别联合标准疗法治疗的伴CKD T2D患者的心血管和肾脏结局。该结果最近被添加到美国糖尿病协会（AD）糖尿病医疗护理标准中，该标准为医疗保健专业人员提供了治疗伴CKD T2D患者的最新循证建议。

此次ADA会上公布的的新亚组分析中，CREDENCE研究人员专门分析了一级预防组（n=2181；49.6%）和二级预防组（n=2220；50.4%）的心血管和肾脏结果。与二级预防组相比，一级预防组患者更年轻（61.4 vs 64.6岁），女性更多（36.6% vs 31.3%），但有相似的T2D病程（15.2 vs 16.4年）。

以下是ADA会上公布的结果：

（1）心血管（CV）结果：Invokana显著减少了整个研究人群中的主要CV事件，所有复合终点和复合终点单个成分的结果一致。具体来说，与安慰剂相比，Invokana将心血管死亡、心脏病发作或中风风险降低了20%（9.9% vs 12.2%；HR=0.80；95%CI:0.67-0.95；p=0.01）。Invokana还将心血管死亡或心力衰竭住院风险降低了31%（8.1% vs 11.5%；HR=0.69；95%CI:0.57-0.83；p<0.001）、将心力衰竭住院风险降低了39%（4.0% vs 6.4%；HR=0.61；95%CI:0.47-0.80；p<0.001）。

对于亚组分析，研究人员发现：整个研究人群中观察到的CV结果，在一级和二级预防组（包括所有临床亚组）具有一致性，包括全部临床亚组和肾功能定义的各个组。（2）对于CV死亡、心脏病发作和中风，一级和二级预防组之间没有异质性的证据（p-相互作用=0.25）。具体来说，Invokana在一级预防组中使CV死亡、心脏病发作和中风的复合风险降低了32%（HR=0.68；95%CI:0.49-0.94），在二级预防组中降低了15%（HR=0.85；95%CI:0.69-1.06）。

（2）肾脏和安全性结果：肾脏结果显示，Invokana将主要复合终点（包括血清肌酐加倍、终末期肾病[ESKD]、肾或CV死亡）的风险降低了30%（HR=0.70；95%CI:0.59-0.82；p＜0.0001）。结果在主要复合终点的各单个成分及检验的所有15个预先指定亚组中具有一致性。

对于亚组分析，研究人员发现：在整个研究人群中观察到的肾脏结果在一级和二级预防组中具有一致性。具体来说，Invokana在一级和二级预防组中将ESKD风险分别降低了31%（HR=0.69；95%CI:0.51-0.95；p-相互作用=0.89）和33%（HR=0.67；95%CI:0.47-0.96；p-相互作用=0.89）。

安全性方面，与安慰剂相比，使用Invoana治疗的患者不良事件和严重不良事件的发生率在数值上较低。在亚组分析中，一级和二级预防组的安全性结果相似。值得注意的是，一级和二级预防组的骨折风险或截肢发生率没有差异。

星期六 6月15号

Diabetes Care：意料之外的发现！免疫疗法或会引发癌症患者患上糖尿病！

免疫检查点抑制剂（ICIs，Immune checkpoint inhibitors）是一种新型的癌症免疫疗法，其能利用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，然而在某些患者机体中，ICIs却会促进免疫系统攻击健康细胞，从而引发自身免疫性疾病，当胰腺β细胞被攻击后就会诱发1型糖尿病，近日，一项刊登在国际杂志Diabetes Care上的研究报告中，来自大阪大学的科学家们通过研究分析了使用免疫检查点抑制剂治疗所带来的预期之外的后果。

胰腺β细胞（产生胰岛素）的破坏会诱发1型糖尿病，近来对癌症患者的临床研究结果表明，在一些稀有病例中，ICIs会引发糖尿病发生，但其中的分子机制研究者并不清楚。研究者Sho Yoneda解释道，研究人员在接受ICI治疗的肾癌患者中遇到了这种单一的情况，这种情况使他们能够自己检查患者的组织并深入研究疾病的成因，目前患者的癌症已经转移并且扩散到了胰腺中，因此必须对患者实施切除手术。

当研究者观察胰腺组织时他们发现了1型糖尿病的标志，他们发现了T细胞向胰腺组织大量浸润，而且胰腺中很少有存活的β细胞，让研究人员非常感兴趣的是，剩下的β细胞很少或几乎无法表达免疫耐受蛋白PD-L1，这完全出乎研究人员意料之外，因为此前研究结果表明，患自身免疫性1型糖尿病患者的胰腺β细胞中往往会表达高水平的PD-L1蛋白。

PD-L1能够告诉机体免疫系统细胞是否属于外源性威胁，而这一过程称之为免疫耐受（immune tolerance），其能阻断机体免疫系统攻击机体的重要器官和组织，比如胰腺组织等。研究者Iichiro Shimomura教授说道，ICIs能阻断诸如PD-L1等蛋白引发的效应，而且会关闭免疫耐受力，其能有效治疗癌症，因为肿瘤通常会表达PD-L1蛋白，从而使其躲避免疫系统的攻击，但目前的问题在于通过关闭免疫耐受力后，机体就会增加可能性来使得免疫系统开始攻击健康的组织。

目前研究人员并不清楚是否ICIs能够引发患者胰腺组织出现可观察到的损伤，而PD-L1所扮演的角色研究者也并不清楚，后期研究人员还需要深入研究来阐明检查点抑制剂引发自身免疫性疾病的分子机制，尽管如此，文章中研究者提及的对这一例病例的研究结果表明，靶向PD-L1的疗法或会导致细胞发生改变并最终引发1型糖尿病。